Mecanismo para controle de infecções é descoberto

Ao estudar in vitro a interação entre macrófagos e uma bactéria do gênero Salmonella, pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) descobriram um mecanismo até então desconhecido do sistema imunológico para o controle de infecções.

Os resultados da pesquisa foram na revista Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS). Realizada com o apoio da Fapesp, por meio do Programa Jovens Pesquisadores em Centros Emergentes. O estudo foi coordenado por Karina Ramalho Bortoluci, professora adjunta do Departamento de Ciências Biológicas, e inclui o trabalho de doutorado de Silvia Lucena Lage.

“Os macrófagos são sentinelas imunológicos. São as primeiras células de defesa que chegam para fazer o reconhecimento do antígeno e determinar se ele é ou não uma ameaça ao organismo. Quando os macrófagos entram em contato com moléculas presentes em bactérias patogênicas, uma série de respostas é ativada nessas células para ajudar no controle da infecção”, disse Bortoluci.

O grupo do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF), da Unifesp, estudou especificamente o que ocorre quando os macrófagos entram em contato com uma proteína chamada flagelina, existente no flagelo (órgão de locomoção) de bactérias móveis patogênicas, como as dos gêneros Salmonella e Legionella.

Segundo Bortoluci, estudos anteriores mostraram que a flagelina se liga a dois diferentes receptores presentes nos macrófagos: um conhecido como TLR5 (toll-like receptor 5), que fica na membrana da célula, e outro chamado NLRC4 (NOD-like receptor contendo domínio CARD 4), localizado no citoplasma.

“Na presença da flagelina, o receptor NLRC4 forma um complexo molecular chamado inflamassoma. Isso tem duas consequências principais: a liberação das citocinas inflamatórias Interleucina-1 (IL-1) e Interleucina-18 (IL-18) e a indução de um tipo de morte inflamatória da célula conhecida como piroptose”, disse.

Ao contrário da apoptose, que é uma morte celular fisiológica e silenciosa, a piroptose alerta o sistema imunológico de que algo está errado. Mas para que a via do inflamassoma seja ativada e a piroptose aconteça, é necessária a presença de uma proteína chamada caspase-1. Ao realizar experimentos com camundongos geneticamente modificados para não expressar a caspase-1, os pesquisadores observaram, no entanto, que outro tipo de morte inflamatória de macrófagos acontecia na presença da flagelina.

“Observamos que acontecia um tipo de morte que mesclava características da apoptose e da piroptose e que também tinha como consequência a redução do número de bactérias. Isso nos levou a desconfiar da existência de um novo mecanismo de controle de infecções, iniciado pelo reconhecimento da flagelina”, contou Bortoluci.

Ao estudar a morfologia dos macrófagos em presença da flagelina, os pesquisadores verificaram que os lisossomas (organelas responsáveis por digerir partículas vindas do meio externo e renovar as estruturas celulares) pareciam se romper momentos antes da morte celular.

Para confirmar o envolvimento dos lisossomas no processo, os pesquisadores usaram substâncias capazes de inibir a ação das catepsinas (proteases mais abundantes nessas organelas) e verificaram que tanto a resposta induzida pelo inflamassoma como a induzida pelo lisossoma eram interrompidas na ausência dessas proteínas.

APLICAÇÕES

Na avaliação de Bortoluci, além de ampliar o conhecimento sobre o sistema imunológico, a descoberta pode ser útil para pesquisas que visam ao desenvolvimento de novos adjuvantes – substâncias acrescentadas à composição de vacinas com o objetivo de potencializar a resposta imunológica contra o patógeno.

O único adjuvante aprovado para uso humano até o momento é o hidróxido de alumínio. De acordo com Bortoluci, diversas pesquisas in vitro e em animais foram feitas com a flagelina, que tem se revelado um potente adjuvante.

“Ainda não abordamos essa questão, mas é possível que parte do efeito adjuvante da flagelina seja devido à sua ação sobre os lisossomas, o que os torna potenciais alvos terapêuticos”, disse Bortoluci.

Fonte: Agência Fapesp